1.踏入全球竞争行列的中国创新药企
百济神州是本土创新药出海龙头企业，全球商业化及临床团队已搭建好且趋于成熟。公司于2010年成立，联合创始人为欧雷强先生和王晓东博士，总部位于美国麻省剑桥和中国北京，在全球五大洲拥有40个办公室及9000+名员工。公司聚焦肿瘤免疫、血液肿瘤、实体瘤等领域，以自研和强大BD搭建起多元化的技术平台和产品管线，60+潜在FIC临床前候选项目积极推进，40+临床阶段药物正在超过45个国家和地区开展临床试验，目前已有16款产品组合正在全球商业化，其中核心产品泽布替尼、替雷利珠具备重磅产品潜质。百济神州是首个在纳斯达克、港交所和上交所科创板三地上市的生物科技公司，未来有望步入BigPharma阵列。
1.1.顶级智囊团兼顶级投资机构，为百济成长持续
百济神州能够布局全球创新生态链，成为全球生物创新药领域的佼佼者，依赖于两位创始人不凡的实力和全球化的视野，为百济注入创新和国际化的基因。联合创始人王晓东博士作为生物医药圈的风云人物，拥有三大知名头衔：细胞凋亡领域全球领军人物、改革开放后荣获美国科学院院士的中国第一人、北京生命科学研究所所长。联合创始人欧雷强先生，曾于麦肯锡担任咨询顾问，之后连续创业Telephia、Genta、Galenea等具有丰富的创办企业和管理公司的经验，深谙中国及国际市场，与王晓东博士搭档，组成“实业家+明星科学家”模式。
百济神州拥有顶级配置的团队，具备创新发现、全球布局的临床能力以及强大的资本运作能力，为百济的快速成长输注能量。公司总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨博士曾任辉瑞中国总经理和辉瑞基本健康大中华区的区域总裁，于制药行业拥有超过25年的丰富经验。核心高管成员王爱军、汪来、Angus等供职过全球MNC企业，团队的专业知识和经验可覆盖百济神州整个药品开发生命周期不同阶段和企业运营，有助于迅速推动创新发现、临床研究、注册审批、生产运营、商业化等各个环节，加速成长。
公司的四个主要股东包括安进、BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行动人、HHLRFund,L.P.及其一致行动人、CapitalResearchandManagementCompany及其一致行动人分别持股18.25%、11.30%、10.89%、7.92%。其中最大股东安进，是全球排名前20位的生物医药公司，能够从研发层面、合作层面以及全球化层面，为百济提供了强大背书。BakerBrothers、HHLRFund等风险投资基金为百济提供可持续发展资金，支撑其庞大规模的研发投入。总体上公司股权较为分散，公司任何单一股东所持股权或表决权均未超过30%，且直接持有公司5%以上股份的主要股东之间不存在一致行动关系，因此公司任何单一股东均无法控制股东大会，且不足以对股东大会决议产生决定性影响。
1.2.自研、引进、合作三轮驱动，快速完善创新管线
百济神州的管线厚度及多样化程度位居全球竞争前列。目前处于临床及商业化阶段的药物约50个，已上市药物16个，处于临床Ⅲ期阶段的药物3个，处于临床Ⅱ期阶段的药物13个，处于临床Ⅰ期阶段的药物18个。另外拥有60余项临床前新药项目，这些药物类型涉及小分子药、单抗、双抗、ADC等多种类型，多款药物具备差异化乃至“first-in-class”潜力。丰富、多元化的研发管线广泛覆盖了全球80%的癌症类型。
1.2.1.百济自研产品迎来收获期，管线雄厚且梯次合理
百济专注于研究和创新，拥有卓越的内部开发能力，开辟了一系列具有差异化和全球竞争力的管线产品，深度布局肿瘤领域，并开始触摸免疫疾病靶点：泽布替尼已在美国、中国、欧盟等超过65个国际市场获批多项适应症，泽布替尼全球多中心头对头的ALPINE研究展现PFS优效性，力证“同类最优”变革性治疗优势，预计2023年将对中国、美国、欧盟、加拿大等多个sNDA作出决议。替雷利珠单抗在中国共获批10项适应症，9项纳入医保，其全球化进程领先，目前在全球8个市场的新药上市许可申请正在审评中，预计2023年包括FDA在内的多个药监机构将做出决议。
欧司珀利单抗2项NSCLC的全球Ⅲ期临床试验及四项Ⅱ期正在推进，进度处于全球前三位，将于2023年对多项2期研究进行数据公布。BGB-11417的单药及联合疗法的四项血液瘤全球临床开发项目已在6个国家和地区入组超过350例受试者。BGB-A445正作为单药或与百泽安联合用药进行临床开发，已经启动治疗黑色素瘤、肾细胞癌和膀胱癌的Ⅱ期篮式试验的患者给药工作。多个在研、潜在“同类最优/首创”的候选药物处于剂量递增阶段研究，包括BGB-B167、BGB-16673、BGB15025、BGB-24714等。BGB-23339是一款高度选择性TYK2变构抑制剂，为百济神州首款自主研发的炎症免疫类候选药物，进一步拓展了其产品管线。
1.2.2.合作引进双管齐下，与自研并行打造优质产品组合
百济神州Licensein/out十分强大，BD能力处于全球前列。百济以难以替代的知识技术和规模优势，成为多家企业的首选合作伙伴，与国内外知名生物科技或医药公司建立战略合作关系，极大地丰富了公司的商业化及在研产品管线，为公司未来发展提供更多驱动因素，合作伙伴不断助力百济实现全球临床和商业化开发。公司2017年与新基公司达成合作，2019年底与安进订立合作协议，2021年1月与12月分别与诺华达成合作。
百济凭借卓越的临床开发能力与全球制药及生物科技公司建立合作，引进安进、Mirati、Zymeworks、SpringWorks、Seagen、LeapTherapeutics、BioAtla、Assembly等创新产品，一方面能够丰富产品管线深度与厚度，与自有管线形成互补优势，另一方面与自有产品进行联合用药开发，拓展潜在的商业价值。通过快速引进开拓和丰富疾病领域和技术平台，从而抓住中国及全球市场的潜在发展机遇。商业化产品组合不断丰富，目前已有16款产品上市，百济神州的商业化产品持续展示出强劲的增长动能。自研的三个产品包括泽布替尼、替雷利珠单抗和帕米帕利，除自主研发产品外，其他为第三方授权许可药物，包括商业化权力为大中华区域和。
1.3.建立科学驱动的规模化临床前研发引擎，持续输出FIC分子
百济持续投资于人才、资源和科学技术创新，搭建了国内最强的科学发现高管团队，通过在生物医学、药物化学及转化医学等领域的造诣，带领百济持续推动创新。在临床前阶段，百济神州已经打造了一支由超900名科学家组成的全球研究团队，深入布局早期研发与药物发现的技术平台，从而进一步扩大差异化、首创新药研发的布局，实现自主研究去CRO化。百济神州目前正在进行的60+临床前项目中，约50%具有“同类首创”或“同类最佳”潜力。预计未来几年，将有一大批新分子进入临床，2024年起每年将有10余项IND申请。
临床前研究团队硕果累累，显著扩展了技术平台，第二波创新浪潮即将到来。基于多元化的前沿新药技术平台，百济神州前瞻性的研发布局已覆盖ADC、双抗/多抗、CDAC、CAR-NK、mRNA等在内的多种大/小分子药物以及新的药物形式，预计将有望为公司带来持续的创新产品输出。凭借卓越的研发布局和创新能力，百济神州也屡获国际认可，在近期荣登2022年IDEAPharma全球权威医药指数榜单，分别位列医药创新指数排名第6位、医药发明指数排名第7位，同时被列入该榜单前十位的，还有辉瑞、阿斯利康、默克等全球大型跨国药企。作为国内唯一连续两年入围两大指数榜单的创新医药企业，这也是对百济神州创新实力和持续研发投入的又一肯定。
1.4.已具备全球化去CRO的独特临床开发模式，为高质量管线保驾护航
百济神州已建立自主化临床团队，全球自主开发势力雄厚。百济的临床运营高管拥有全球化的视野，在临床开发、临床策略、临床执行等方面富有经验，且百济神州为其免疫肿瘤和血液肿瘤分别设立了一个CMO。百济已建立了卓越的内部临床开发能力，截至2022年年报，全球五大洲临床开发与医学事务团队超过3,500人，其中1,000人位于中国以外，正在全球超过45个国家和地区执行80余项临床试验，其中60%以上均为国际多中心临床试验,大部分项目可以实现“去CRO化”,保证临床试验自主、高效、高质量地执行。
百济正在实现全球化大规模临床开发，临床试验全球布局。自2013年，已在超过45个国家和地区启动了110项临床试验，包括35项已申报或潜在地注册临床试验，全球已入组超过20,000名患者，超半数位于中国以外地地区，中国境外试验占比超过30%。百济立足中国，将中国庞大的受试者群体接入全球临床科学生态系统中，有望极大加速新药临床开发进度并降低成本，同时在全球同步开展MRCT，保持药物开发的全球领先地位。
1.5.构建全球化商业化网络，扩张世界级生产基地
目前百济在全球拥有3,500+且仍然不断增长的创新型商业化团队，其中中国团队拥有3,000+名，覆盖超过1,000家医院，超过300名员工组成具备竞争力的美国与欧洲商业化团队，且仍然向更多国家及地区进行扩展和布局。百悦泽?和百泽安?已经分别在中国BTK抑制剂及PD-1市场取得了领先地位，百济也上市并销售来自于全球商业合作伙伴的超过13款产品；在北美，随着百悦泽获批新适应症，美国团队也在不断提升百悦泽的销售并进军加拿大市场；在欧洲，百济建立了一支重点关注血液肿瘤商业化团队。百济的战略是在全球范围内广泛地商业化创新产品，已通过关联公司在亚太地区建立商业化能力，并通过经销商伙伴拓展至拉丁美洲和其他新兴市场。
目前百济神州在苏州的生产设施超1.3万平方米，包括一个年产能约1亿例片剂和胶囊的小分子药物生产基地及一个1000升产能的中试生物制剂生产设施。在广州建有约10万平方米的生产设施，用于生产大分子生物制剂，未来产能将达20万升。2021年11月，已完成在美国新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区的用地收购。用于建设一个占地42英亩的世界一流标准生产基地和临床研发中心。工厂预计于2023年竣工，初期将生产生物制剂和小分子抗癌药，包括至多1.6万升生物制剂产能。
1.6.百济神州亏损逐渐收窄，盈利拐点有望到来
百济神州2022年全年实现营业总收入14.16亿美元，同比增长20%，产品总收入12.55亿美元，同比增长98%，两大核心自研药物百悦泽和百泽安收入为5.647亿美元和4.229亿美元，百济神州中国以外地区的收入比例接近40%，未来随着百悦泽和百泽安的全球市场逐步打开，预计海外收取占比将继续提升。回顾业绩，百济神州近5年营业收入、产品总收入及核心产品收入持续保持高速增长，持续验证百济的全球商业化能力。
2022年，研发费用为16亿美元，同比增长12%，销售及管理费用为13亿美元，同比增长29%，近五年研发费用及销售/管理费用增速持续放缓；在产品收入保持较高增速的情况下，由于总支出增速开始放缓，并且亏损增速在2022年迎来首次实现负增速拐点，百济商业化产品组合仍然处于放量初期，有望在未来持续维持高速增长态势，可以预计百济的盈利拐点即将到来。
2.打造BTK&BCL-2血液瘤双星，有望打开百亿美金市场空间
2.1.泽布替尼——首个出海国产药，头对头击败伊布替尼
2.1.1.泽布替尼特异性靶向BTK，规避脱靶副作用
泽布替尼是百济神州自主研发生产的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，是中国第一个获得FDA批准的抗肿瘤创新药，实现了本土创新药出海“零的突破”。美国国立综合癌症网络CLL/SLL诊疗指南对泽布替尼给予了最高级别推荐，确立了其在CLL/SLL一线和二线的优先治疗地位。2022年中国临床肿瘤学会指南里泽布替尼获得CLL全面Ⅰ级推荐。至此，泽布替尼成为唯一被CSCO和NCCN指南双重优先推荐的新一代BTK抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的关键调节因子，参与B细胞增殖、存活、炎症反应等关键通路，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。鉴于BTK在调节B细胞方面的关键作用，它自然成了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。
泽布替尼是首个旨在解决BTK抑制剂—伊布替尼存在的占有率较低和脱靶效应问题的第二代小分子口服BTK共价抑制剂。通过设计优化，泽布替尼对BTK的有效活性增强，同时拥有更优异的药代动力学特性和更低的脱靶效应，是目前“同类最佳”的BTK抑制剂。公司将泽布替尼在血液瘤领域进行了全面而高效的布局，目前国内已经获批了初诊及r/rCLL/SLL，r/rMCL，初诊及r/rWM。欧美获批了1L和r/rCLL/SLL，r/rMCL，1L和r/rWM，r/rMZL。预计2023年针对泽布替尼的催化剂如下：2023年上半年在中国针对1LCLL/SLL和WM获批上市；2023年在加拿大和澳大利亚针对CLL/SLL获批上市。
2.1.2.血液瘤疾病负担重，BTK适应症占比高
从流行病学角度看BTK市场空间：淋巴瘤是发病率最高的血液淋巴系统恶性肿瘤，分为HL和NHL。NHL发病率约占所有淋巴瘤的90%。据Aging和FrontiersinOncology文献报道，中国NHL的发病率为5/10万人左右，死亡率为2/10万人左右。死亡率随着年龄的增长而增加，NHL在85岁以上年龄组中达到峰值。此外，在所有年龄组中，男性因淋巴瘤死亡的风险大约是女性的1.5-2倍。东部地区死亡率高于中西部地区，省级分布存在异质性。2013-2020年间，NHL死亡率下降了0.14%。
西方的淋巴瘤负担高于中国，以美国为例，NHL目前的发病率稳定在21/10万人左右，死亡率稳定在5/10万人左右。影响发病率和死亡率的因素中，最显著的也是年龄和性别。大于65岁年龄组的年龄特异性发病率超过25%，大于75岁年龄组的年龄特异性死亡率超过30%，年纪越大致死率越高，在75-84岁年龄组达到峰值。
根据SEER和中国肿瘤诊疗指南，中国发病率前三的NHL分别是：DLBCL、PCNSL和MZL；美国发病率前三的NHL分别是：CLL/SLL、DLBCL和FL。全球NHL患病人数2020年达到257万人，其中，患病率较高的适应症依次为DLBCL、FL、CLL/SLL和MZL。中国NHL患病人数2020年达到51万人，患病率较高的适应症依次为DLBCL、MZL、FL和CLL/SLL。
从市场规模变化看BTK市场空间：根据弗若斯特沙利文分析，在全球范围内，BTK抑制剂市场增长迅速，预计市场规模以22.7%的复合年增长率在2025年达到192亿美元，并持续以5.5%的复合年增长率扩大到2030年的251亿美元。在中国，自首个BTK抑制剂2017年在中国获批后，中国BTK抑制剂市场迅速增长，预计将以58.6%的复合年增长率于2025年增长到人民币103亿元，预计在2030年，这一市场将扩大到人民币178亿元，自2025年的复合年增长率为11.5%。
从市场销售角度看BTK市场空间：自伊布替尼2013年11月获得FDA批准上市，独占BTK市场长达5年，销售额逐年增长，2021年全球销售额接近100亿美金。目前，全球共有6款BTK抑制剂上市。2021年，阿卡替尼和泽布替尼增势都十分强劲，全球销售额分别达到12.38亿美元和2.18亿美元。预计未来泽布替尼有望继续瓜分伊布替尼的市场。
而国内市场上，泽布替尼则在药物疗效、安全性、本土化销售团队的优势，迅速抢占伊布替尼的市场空间，目前已实现50%以上的销售占比，有望成为国内BTK玩家的佼佼者。小野制药/吉利德的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼以及礼来的吡托布鲁替尼分别只在日本、中国以及美国上市。
2.1.3.泽布替尼击败伊布替尼，多种适应症加速推进
从适应症覆盖上看：目前全球共有6款BTK抑制剂上市：分别为强生/艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、小野制药／吉利德的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼和礼来的吡托布鲁替尼。国内目前已经上市了4款BTK抑制剂，竞争较激烈。后续产品如果不能头对头优于已经上市的产品，只能市场定位在二代BTK抑制剂耐药后的市场。
伊布替尼在2013年首次获FDA批准，是全球第一个上市的BTK抑制剂。原本由于先发优势，获批上市/申请上市的适应症最多，但是今年4月，在美国撤回了治疗r/rMCL和r/rMZL的两项适应症。至此，泽布替尼是美国获批适应症最多的BTK抑制剂，超过了上市更早的伊布替尼和阿卡替尼，显示出公司在海外市场强大的注册能力和执行力以及泽布替尼药物的产品力。泽布替尼也是目前针对r/rMZL在美国唯一获批的BTK抑制剂。目前，泽布替尼已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国等超过65个市场获批多项适应症。此外，泽布替尼也在积极探索自身免疫性疾病，目前也有多个适应症处在临床II/III期。
在自免适应症覆盖上，主要涉足的只有泽布替尼和奥布替尼两款产品。礼来推出的三代BTK抑制剂—吡托布鲁替尼于2023年1月在MCL适应症上单药获批。是目前唯一一款非共价可逆性抑制剂，有望解决一二代BTK抑制剂在长期使用后可能产生的耐药、失效问题，但适应症注册进度相对较慢，未来可能需要头对头已获批的一二代BTK抑制剂，才能向前线治疗推进。
从安全性上看，根据头对头的3期临床试验ALPINE的结果，泽布替尼相比伊布替尼具有更好的安全性优势：更少的3-5级和严重不良事件的发生率，AE相关治疗中断和剂量调整的比例更低。特别是心脏相关安全性泽布替尼优于伊布替尼：房颤、心脏停搏、心力衰竭等心脏事件和致死性心脏事件的发生率较低。为了比较已上市的几款BTK抑制剂的安全性优劣，我们针对r/rMCL同一个适应症的相关非头对头的临床试验结果进行比较：总体上，二代BTK抑制剂的安全性普遍好于伊布替尼，尤其是心血管相关、胃肠系统、以及皮肤相关不良反应。然而除了伊布替尼以外的产品之间不能明确比较出安全性最好的BTK抑制剂。
从有效性上看，泽布替尼针对r/r或初治WM和r/rCLL/SLL分别进行了ASPEN和ALPINE的头对头伊布替尼的试验。试验结果表明泽布替尼的部分缓解率、无进展生存期和总生存期三个数据都优于伊布替尼，主要终点指标VGPR较伊布替尼提升50%，一定程度上显示泽布替尼的优势。至此，泽布替尼是全球唯一一款头对头临床试验打败伊布替尼的BTK抑制剂。
ASPEN试验中经过长期随访，即在中位随访时间为43个月时，泽布替尼在WM患者中持续表现出具有临床意义的有效性和可耐受的安全性特征。即便主要终点CR+VGPR没有达到统计学差异，在队列1中未观察到CR，与伊布替尼相比，泽布替尼在所有时间点的CR+VGPR反应率在数值上都更高，证明了对WM患者具有临床意义的优效性。根据ALPINE试验结果，泽布替尼在r/rCLL/SLL患者中表现出优于伊布替尼的PFS和ORR获益，并且在所有主要亚组中都可以看到PFS优势，包括预后不良的亚型del(17p)/TP53mut人群。泽布替尼相较伊布替尼OS获益不够显著。
此外，阿卡替尼也曾头对头伊布替尼针对r/rCLL/SLL的适应症开展过临床试验。PFS的风险获益比没有改善，间接证明泽布替尼相对阿卡替尼具有的疗效优势。参考非头对头的临床数据，奥布替尼的CR和ORR数值更高，但是患者基线相对更好，因此无法比较奥布替尼和泽布替尼之间的有效性优劣。
在价格方面，海外定价：泽布替尼的年费用明显低于阿卡替尼和吡托布鲁替尼，和伊布替尼的年费用相差不大，均为15万美元左右。国内定价：泽布替尼2020年进入医保，是第2个进入医保的BTK抑制剂。医保后年费用较伊布替尼有明显优势，比奥布替尼略便宜。因此，泽布替尼无论是国内还是海外市场，价格上具备优势，有利于加速放量。泽布替尼销售峰值预测：泽布替尼国内预计在2026年达到销售峰值，峰值销售额约为25亿元，竞争加剧后预计2030年约为20亿峰值。泽布替尼海外市场定价较高，作为唯一击败伊布替尼的"bestinclass"的产品，海外市场潜力巨大。预计2030年海外达到销售峰值，峰值销售额为282亿元。
2.2.BGB-11417：潜在同类最佳的Bcl-2抑制剂，联合用药前景广阔
2.2.1.Bcl-2靶向抑制剂市场逐年增长，协同用药彰显价值
Bcl-2蛋白是抗凋亡蛋白的核心成员，在内源性凋亡途径中起重要主导作用，百济的BGB-11417表现出优于其他同类竞品的数据，有望成为此靶点的“同类最优”分子。肿瘤细胞中Bcl-2的异常表达上调导致肿瘤细胞无法进入凋亡过程，多种肿瘤发生发展与之密切相关，大多数癌症患者均有Bcl-2过表达。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡机制新药研发最多的领域，但该领域目前上市药物仅一款Bcl-2抑制剂维奈克拉，仍处于一片蓝海。
细胞凋亡靶向抑制剂市场规模逐步增长，预计2030年突破200亿美金。根据弗若斯特沙利文分析，全球靶向细胞凋亡治疗市场未来前景广阔，预计2023年-2030年年复合增长率达24%，2030年全球市场规模将达到220亿美金。Bcl-2蛋白作为细胞凋亡领域最重要的靶点之一，维奈克拉验证了此靶点的成药性，联合用药拓宽了Bcl-2抑制剂的使用场景，未来市场空间有望逐步打开。维奈克拉仍是全球唯一获批上市的基于细胞凋亡机制的药物，预计峰值达到60亿美金。2016年上市之初的维奈克拉销售额为0.18亿美元，之后五年实现快速放量，2022年，Venetoclax全球销售额达到20.09亿美元，正式迈入20亿美元重磅药物队列。根据Abbive公司对于Venetoclax的销售预测，预计其在2026年将达到峰值60亿美元。
如果BGB-11417研发顺利而得以顺利上市，凭借其“best-in-class”的潜力，联合百济自己的BTK抑制剂泽布替尼，有望在上市后与维奈克拉分庭抗礼，占据细胞凋亡小分子靶向药市场份额，成为新款重磅产品。除此之外，进度较快的产品还有亚盛医药的APG-2575，其针对r/rCLL/SLL适应症国内已进入关键II期临床，凭借百济通过泽布替尼已经积累的血液瘤资源，能够实现后来居上，有望实现对APG-2575的商业化超越。
2.2.2.BGB-11417布局多种血液瘤适应症，全球研发热情高涨
Bcl-2蛋白抑制剂作为调节肿瘤细胞内源性凋亡的主要因素，其临床适用范围广泛，对于多种血液瘤均具有很大的用药潜力，公司为了充分挖掘BGB-11417的临床价值开展了多项针对血液瘤的临床试验。核心适应症为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，此外，其在急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、以及多发性骨髓瘤等多个适应症均有布局。CLL/SLL：针对CLL/SLL的初治和复发难治型患者，BGB-11417单药或者联合BTK抑制剂泽布替尼开展了名称为BGB-11417-202和BGB-11417-101的临床试验。预计联用泽布替尼针对初治的CLL/SLL适应症今年能进入注册临床阶段。此外，单药也有针对BTK抑制剂治疗失败的r/rCLL/SLL的注册性研究潜力。
r/rMCL：BGB-11417有望推进单药针对BTK抑制剂治疗失败的r/rMCL的注册性研究。AML：BGB-11417联合阿扎胞苷开展了针对AML的Ib/II期临床试验，对分子亚型的有效性分析、安全性拓展和高剂量的组评价正在进行中。目前在AML患者中耐受性良好。r/rMM：BGB-11417联合地塞米松的剂量递增试验正在进行，未达到RP2D。
全球已有多家企业针对Bcl-2靶点进行产品布局。截至目前，全球范围内只有1款产品上市，10多款产品处于临床试验阶段，大多数公司都布局在血液瘤领域，联合用药是未来主要研发的方向。维奈克拉于2016年4月获FDA批准上市，获得5项FDA突破性疗法认定，先后获批的适应症包括：CLL、SLL、AML。后续于2020年12月3日在国内获批上市。
后续竞品之间的差距较小，多家企业都处在临床I/II期阶段，针对CLL/SLL适应症亚盛医药的进度暂时领先，预计最先进入注册临床阶段。但是，百济在BTK抑制剂开发过程中积累的血液瘤临床经验，尤其是海外依赖自己的临床团队执行效率更高。因此，百济凭借强大的临床执行能力和丰富的全球临床开发经验有希望弯道超车。而在其他的血液瘤适应症方面，BGB-11417积极布局和推进各项临床研究的进度，争取在原研药仍未上市的MCL和MM适应症方面另辟蹊径，目前II期临床正在推进中。
2.2.3.BGB-11417安全性好且活性优异，联合泽布替尼治疗CLL数据亮眼
BGB-11417结构优异，效果更强、选择性更高。BGB-11417是一种强效、高选择性BCL-2抑制剂。与维奈克拉相比，BGB-11417在临床前研究显示出更高的效力和靶点选择性，有望克服维奈克拉的耐药性。有望解决维奈克拉的安全性问题和耐药问题。
为了比较BGB-11417的临床优势，我们针对核心适应症CLL进行了非头对头临床结果的横向对比，BGB-11417联合泽布替尼的安全性和有效性具备潜力。截止至2022年9月1日，79例CLL患者接受了治疗:8例患者接受单药治疗(均为复发/难治性)，中位随访13.4个月。71例患者接受联合治疗(25例患者R/R，中位随访11.1个月;46例患者初治，中位随访3.5个月)。单药队列接受了剂量至160mg的BGB-11417。根据来自其他队列的最新安全数据，联合队列R/R患者接受BGB-11417至640mg,初治患者接受至320mg。剂量增加仍在继续。
3.替雷利珠奠定肿瘤免疫基石，ICB实体瘤领域拓展空间广阔
近些年，靶向PD-1/PD-L1的抗体呈井喷式的研发热度，将免疫治疗推向了高潮，PD-(L)1抑制剂得益于广谱的疗效，广泛拓展的适应症以及强大的联合用药布局，已经成为当前商业化价值最高的细分赛道，除PD-(L)1外，TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等也已经成为MNC及Biotech的进攻方向，未来ICB将是癌症治疗的有力手段，ICB和其他药物的联合应用也是未来癌症治疗的重要趋势。
3.1.PD-1奠基肿瘤免疫疗法，商业价值随适应症逐步拓展
国内适应症进展：截至2023年4月，百泽安在获批用于10项适应症，9项已经纳入国家医保目录。包括完全批准的1L鳞状NSCLC、1L非鳞状NSCLC、2L/3LNSCLC、2LESCC、1LNPC、1LG/GEJ，附条件批准的R/RcHL、R/RPD-L1+UC、2L/3LHCC、2L/3LMSI-H/dMMR实体瘤，这些适应症的完全批准取决于正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。CDE正在评审2项已提交的百泽安sBLA，包括1LHCC患者以及联合化疗一线食管鳞状细胞癌。百济神州已在中国和全球启动或完成了21项潜在注册可用的临床试验，包括13项3期试验和4项关键性2期试验。
2023年5月，百泽安在中国澳门地区获批包括经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、高度微卫星不稳定型实体瘤、食管鳞状细胞癌及鼻咽癌等9项适应症。海外适应症进展：2021年1月，百济宣布与诺华达成合作与授权协议，在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化百泽安。百济保留在诺华区域以外的全球商业化权利，并保留自有产品与百泽安联合使用的权利。海外多项上市申请已提交：美国FDA受理2LESCC的上市申请；欧洲EMA受理NSCLC与2LESCC的上市申请；澳大利亚与英国受理1L和2LNSCLC和2LESCC的上市申请；韩国受理2LESCC的上市申请。
3.1.1.全球PD-1/PD-L1产品多适应症全线布局，市场空间仍在持续打开
PD-1/PD-L1药物具有广谱有效的特点，使得靶向PD-1/PD-L1的抗肿瘤药物迅速成为肿瘤领域的重磅产品，获批上市的PD-1/PD-L1类药品均获批多项适应症，从而持续拉高PD-1市场天花板。截止2023年3月23日，FDA已批准4款PD-1单抗：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗和Dostarlimab；批准3款PD-L1单抗：阿维单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，核心四款产品2022年全球销售额达到360亿美元，连续5年维持15%以上同比增速。但目前FDA尚未批准国产PD-1/PD-L1单抗，海外市场为国产单抗产品带来巨大的想象空间，替雷利珠单抗全球临床试验布局丰富，与诺华携手有望打开全球市场。
以K药和O药为代表的PD-1单抗目前已获批或正在推进多项临床试验，包括肺癌、肝癌、胃癌等30余个瘤种及百余项适应症，在多个瘤种上通过单药及联用策略等布局从新辅助、辅助、一线至末线的全线疗法，使PD-1产品应用场景更广，市场范围更大。以K药的适应症拓展和联用思路为参照，我们预计替雷利珠单抗可逐步复制K药的成长曲线，未来获取较大的市场价值。K药的商业化成功，证明通过抢占大适应症并通过联合用药及广泛布局适应症以拓展用药场景是决定PD-1/PD-L1类药品旺盛生命力的关键。自2016年开始K药销售增速加快，并于2018年后来居上超越O药销售额，此后一直保持20%以上增速，2022年成为超过200亿美金超级重磅炸弹。梳理K药及O药适应症开拓情况，仅以FDA批准为例，K药有19个瘤种，O药仅有12个瘤种，尤其在最关键的NSCLC适应症上，K药取得了碾压式优势。
默沙东用百亿美元级别研发投入成就K药同步开展数十种适应症、上百项临床试验，通过联合用药的方法迅速拓展新适应症，虽然O药近年来也在迅速追赶，但市场已被默沙东抢占，难以回春。替雷利珠单抗对比同类产品极具竞争优势，百济重金投入研发和商业化布局，国内国外适应症拓展迅速，获批适应症保持领先地位，未来长期有望占据优势市场份额。
3.1.2.国内PD-1/PD-L1市场群雄割据，替雷利珠单抗后发优势明显
国内已有8款PD-1、3款PD-L1获批，肿瘤免疫治疗领域竞争非常激烈。从药智网的销售数据来看，百济神州、信达生物、恒瑞医药处于第一梯队。中国PD-(L)1单抗市场规模于2021年为人名币149亿元，自2021年起预计将按照年复合增长率13.9%增长至2030年的人民币480亿元。
国内PD-1/PD-L1抗肿瘤领域仍然是充满硝烟的战场，市场格局基本已经定下，替雷利珠单抗后来居上，已经占据市场有利地位。截至2022年3月，替雷利珠单抗共获批10项适应症，1LHCC以及一线食管鳞状细胞癌处于NDA状态，数量上反超过K药居于国内榜首。在国内已上市的14款PD-1/PD-L1单抗产品中，替雷利珠单抗在肺癌、胃癌、食管癌、肝癌等大适应症布局处于领先地位，在获批适应症的数量上已经反超卡瑞丽珠单抗。百济神州已在中国和全球启动或完成了21项潜在注册可用临床试验，包括13项Ⅲ期临床试验和4项关键性Ⅱ期临床试验，支持全球和中国的药政申请。未来，替雷利珠适应症布局有望继续保持领先，不断维持有利的市场地位，有望实现类似K药的稳健增长和生命周期。
“以价换量”策略不再是PD-1厂家们的唯一选择，K药、O药等维持高价策略，新进厂家依据自身产品特点制定商业化策略逐渐成为主流，逐渐构建起有层次的市场体系。2023年国产PD-1医保价格公布，目前共有4款国产PD-1产品已纳入医保，2022年3月1日执行国谈价格，医保年费用在3-5万元，很大程度上减轻了患者负担并增强了药品可及性。K药、O药等继续维持高价策略的方案，通过产品品牌力进行放量，同时保持全球定价水平。
创新药参与谈判进入医保目录，一方面有望改善准入难的问题，实现对医院、药房的快速渗透，加速创新药的商业化进程；另一方面创新药进入医保目录后有望加速放量。从具体的产品来考量，适应症广泛的产品进入医保有望跨越“医保壁垒”，实现价量齐飞；而对于适应症布局相对局限、销售能力薄弱的产品，进入医保可能并不是那么明智的选择，合理运用药物经济学测算，制定相应的商业化策略，可能更是主流，目前国内新晋PD-1/PD-L1产品均未选择进入医保。
3.1.3.联合用药延长生命周期，新辅助及术后辅助拓宽使用场景
PD-1/PD-L1单药出现临床局限性以及耐药性，其联合疗法能够进一步拓展其患者场景和临床应用场景，持续提升商业价值，替雷利珠单抗作为百济IO的核心药物，未来能够联合百济多样化的管线持续深挖实体瘤未满足的临床需求。目前仍然仅有20%左右的患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有反应，大部分的肿瘤响应不佳，并且也会在治疗后发生耐药的情况。鉴于抗PD-1/PD-L1单药治疗的临床局限性，越来越多的联合治疗出现，联合疗法通过改善肿瘤抗原呈递或拯救功能失调的免疫效应细胞来提高PD-1阻断的功效，从而提高响应比例和疗效。
辅助及新辅助PD-1/L1抑制剂使用场景前移，几何倍数扩大适用人群，替雷丽珠正在多项实验中探索辅助/新辅助的治疗策略。手术仍然是可切除实体瘤最主要的治疗手段，术前新辅助治疗可缩小瘤体，术后辅助可推迟复发或转移的时间，有效延长患者的生存期。PD-1/L1抑制剂联合化疗则有望为局部晚期肿瘤患者术前新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。
3.1.4.海外市场空间有待打开，将为替雷利珠带来二次增长曲线
2021年全球创新药市场约8300亿美元，其中美国创新药占比超一半，中国创新药占全国药品销售额约1/10，远低于发达国家，欧美市场在政策、供给、价格及支付体系上都营造了良好的创新药商业化环境。和黄医药、信达生物的失利源于临床设计的失误，如临床终点、对照药物、人种多样性等，FDA并非对国产创新药关上了上市的大门，若国内创新药企业按照FDA制定的标准设计临床方案，并实时保持和FDA的沟通，也会获得批准。
百济在全球推进替雷利珠单抗的MRCT试验，多项上市申请已在欧美提交，未来将借助诺华的全球推广能力拿下海外市场。百济神州已在中国和全球启动或完成了21项潜在注册可用的临床试验，包括13项3期试验和4项关键性2期试验。海外多项上市申请已提交：美国FDA受理2LESCC的上市申请；欧洲EMA受理NSCLC与2LESCC的上市申请；澳大利亚与英国受理1L和2LNSCLC和2LESCC的上市申请。
3.2.替雷利珠单抗抢占核心大适应症，长线放量可期待
3.2.1.肺癌：替雷利珠全线布局非小细胞肺癌，三项研究彰显硬核实力
肺癌是全球恶性肿瘤中新发数量最大且死亡率最高的病种。全球肿瘤流行病统计数据显示，2020年全球新发肺癌病例约220.7万，2022年中国新发肺癌病例约87.1万。由于肺癌的强侵袭性，在初诊时已有约57%的肺癌患者已经处于晚期。现有靶向治疗为驱动基因阳性的晚期患者带来了生存改善，但仍有超50%的nsqNSCLC患者无EGFR敏感突变或ALK基因重排，治疗手段有限。PD-1/PD-L1免疫抑制剂已逐渐成为晚期NSCLC治疗的基石。
作为国内自主研发PD-1抑制剂的佼佼者，患者全线、全人群获益，替雷利珠单抗在晚期肺癌中成绩斐然。基于RATIONALE-304，RATIONALE-307和RATIONALE-303三项研究的成功，替雷利珠单抗已获批联合化疗用于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线治疗、二/三线NSCLC治疗。三项关键III期研究的成功，证实了替雷利珠单抗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线/后线的全面获益，是唯一一个在晚期驱动基因阴性NSCLCIII期研究中验证了全人群获益且没有失败记录的PD-(L)1单抗。
RATIONALE-303研究是一项MRCT的III期研究，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。AACR2022更新了鳞癌和非鳞癌亚组数据，替雷利珠单抗组多指标获益。二/三线NSCLC研究对照组交叉接受IO治疗比例增加而潜在提升了对照组OS，增加了研究成功难度，但替雷利珠仍然显示出突出的疗效和生存获益，且鳞癌及非鳞癌各疗效指标均获益明显。
RATIONALE304旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。2022ESMOIO中，替雷利珠单抗联合化疗组的mPFS进一步延长至9.8个月，显著降低37%的疾病进展风险，ORR达到57.8%；大会首次公布OS数据，mOS长达21.6个月，死亡风险显著降低32%。对比同类研究，信迪利单抗的ORIENT-11研究和卡瑞利珠单抗的CameL研究纳入了约70%及以上的PD-L1>1%患者，基线对比真实世界患者人群明显更优，替雷利珠单抗的RATIONALE304研究纳入的PD-L1<1%、1～49%和≥50%的患者比例分别是43%、25%和32%，接近真实临床情况，使得研究结果更能够指导临床实践，为临床非鳞癌的治疗提供可靠的依据。
RATIONALE307：研究独特设置替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂两个试验组，同时获批联合紫杉和白紫方案。2022ESMOIO中替雷利珠单抗联合紫杉方案组的mPFS进一步延长至7.7个月。替雷利珠单抗联合白紫方案组的mPFS更进一步延长至9.6个月，而对照组的mPFS仅为5.5个月。替雷利珠单抗有效控制患者疾病进展、无进展生存时间接近翻番。大会首次公布了研究的总生存期数据，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌mOS达26.1个月，显著降低47%的死亡风险，有效改善患者生存。
基于RATIONALE-303/304/307三项研究的突出表现，替雷利珠单抗已获得《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂应用指南》两大权威指南在驱动基因阴性晚期NSCLC一线/后线的全面I级推荐。针对广泛期小细胞肺癌一线治疗及NSCLC新辅助/辅助治疗的III期临床研究正在进行中，数据值得期待，针对EGFR突变TKI耐药后人群治疗也做了积极探索，多种联合用药方案疗效优异且安全可耐受。
3.2.2.肝癌：替雷利珠即将获批一线，靶免联合拓展潜力巨大
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，中国是肝癌高发国家，全球每年约一半的新发肝癌病例发生在中国。根据国家癌症中心统计数据，2020年我国肝癌新发患者达41万人，占所有新发癌症9%，死亡人数达39万人，占所有癌症死亡人数13%。其中，原发性肝细胞癌发病比例占到肝癌整体的85%，且预后较差。多个国产创新药治疗方案相继进入指南，PD-1/PD-L1单抗的靶免/双免等方案已经成为晚期肝癌的重要选择。
对于肝癌一线治疗，NCCN指南中T+A方案是首选治疗方案，而CSCO指南中除T+A方案外，TKI抑制剂、TKI+PD-1方案等均可作为首选治疗方案；NCCN指南中PD-1单抗单药方案已经跻身肝癌一线，成为备选治疗方案且单药是主流治疗方案，而CSCO指南的PD1单抗单药方案主要用于肝癌二线治疗，PD-1单药联合TKI或其它靶向治疗是主要治疗方案。整体来看，PD-1/PD-L1单抗已经是肝癌一线/二线的核心疗法，通过单药或联合提高肝癌患者疗效及生存获益，一线二线赛道逐渐拥挤，围手术期治疗和后线治疗仍存在大量未满足临床需求，是重要的拓展方向。
CDE已经于2022年12月31日受理了替雷利珠的1LHCCsBLA，有望成为第二个一线产品，目前仅有信达生物的信迪利单抗获批联合贝伐珠单抗一线治疗HCC；在二线治疗领域，替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗均获批上市，是指南中主要推荐用药，此外信迪利单抗与派安普利单抗亦进展至临床Ⅱ期阶段。
替雷利珠单抗将成为HCC一线治疗的新选择。联合用药及适应症拓展此前肝癌领域一线治疗的多项大型临床研究相继失利，比如COSMIC-312、LEAP-002两项备受瞩目的全球III期研究，在这种情况下，RATIONALE301研究达到终点，并以最新突破口头报告的形式公布于2022年ESMO大会。在RATIONALE301研究中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗具有更高ORR和更持久的缓解，并展示出在OS上的非劣效性结果，整体看下来，替雷利珠单抗单药一线治疗肝细胞癌，无论是在近期有效性、持久性还是远期生存方面都优于索拉非尼，其安全性和耐受性也明显优于索拉非尼。
3.2.3.胃癌：PD-1/PD-L1治疗地位前移，替雷利珠成为一线治疗新方案
根据GLOBOCAN最新统计数据显示，2020年全球新发胃癌病例约108.9万人，死亡病例约76.9万人。胃癌发病率具有广泛的地域差异，中国是世界上胃癌发病率和死亡率较高的国家之一，远高于全球平均水平。每年新发胃癌患者数占全球40%以上。GLOBOCAN统计，2020年中国新发胃癌病例数~47.9万，发病人数居我国恶性肿瘤第三位；死亡病例数~37.4万，死亡人数排我国恶性肿瘤第三位。
HER2阴性的胃癌患者，以及HER2疗法经治后的晚期转移性胃癌缺乏有效的治疗方案，患者总生存期不足一年，PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂提供有效的治疗手段。我国胃癌患者的HER2阳性率仅在15%左右，大多数患者为HER2阴性，化疗仍然是这些患者一线治疗的主流，其无疾病进展期~4-7个月，总体生存期最长只能达到1年左右，以PD-1为基础的联合疗法表现出更强的患者获益，将逐渐成为HER2阴性胃癌患者一线的标准疗法。PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂加入胃癌治疗后，自2018版胃癌CSCO指南至2021版，经历了从三线至一线的提线，和从Ⅲ级到Ⅰ级的推荐升级，逐渐改变了胃癌的治疗格局。
3.3.PD-1/PD-L1市场空间测算及替雷丽珠单抗销售峰值预测
PD-1/PDL1用药人数预测：癌症发病人数根据2022年2月国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据进行预测，PD-1/PDL1在各瘤种的渗透率依据IQVIAOncologyDynamics数据库的最新统计及预测。用药时间及时长假设：依据IQVIAOncologyDynamics数据库统计，PD-(L)1类药物的平均治疗时长在各瘤种中为5个月；进口产品的平均年费为15万/年，国内产品的平均价格为5万/年，未来随着竞争格局加剧，价格预计小幅度下降。
替雷利珠单抗的市占率预测：根据IQVIAOncologyDynamics数据库2022年统计数据，进口PD-(L)1销售占比约为30%，国产产品为70%，其中替雷丽珠单抗市场份额为30%，长期随着竞争加剧，份额将小幅度下降。海外市场规模预测：全球PD-1/L1市场规模依据IQVIA市场规模预测，预计2030年达到761亿美元。我们预测替雷丽珠单抗市占率于2030年达到6%，并假设归属百济的销售额占比为20%。市场规模预测：预计2030年替雷丽珠单抗在国内销售额于2030年达到75亿元，海外达到137亿元。
3.4.IO热门靶点稳中求进，构建多机制联合疗法网络
免疫疗法为癌症患者的治疗提供了新的希望，然而，PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点：1）通过靶点联合解除抑制作用；2）通过重塑TME克服PD-1耐药；3）通过刺激激动剂活化T细胞。
3.4.1.BGB-A1217：联合替雷利珠可打开空间，研发进程喜忧参半
欧司珀利单抗是一款针对TIGIT的在研人源化IgG1变体单克隆抗体，具有完整的Fc段功能，效力较强。BGB-A1217目前正在两项全球3期临床试验中进行评估，即与替雷利珠单抗联合用药治疗NSCLC的AdvanTIG-301和AdvanTIG-302。截至2022年12月，欧司珀利单抗开发项目已入组超过1,600例患者，其中包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的8项全球临床试验。预计在2023年启动更多的关键性临床试验，并公布2期试验扩展队列的数据。
在分子机制层面，科学家已验证了TIGIT单抗和PD-1单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果，同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭。TIGIT是NK细胞和T细胞共有的抑制性受体，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。TIGIT和PD-1通路的共同阻断可优化CD8+T细胞的抗肿瘤反应，PD1和TIGIT通过不同的机制干扰共刺激受体CD226的激活，因此同时阻断PD-1和TIGIT通路可在癌症免疫治疗中的发挥最佳效果。TIGIT+PD-1组合提高药效的同时，有望降低副作用，产生“1+1>2”的效果，因此TIGIT被视为“下一个PD-1”的免疫治疗靶点。
TIGIT靶点研究喜忧参半，多项核心临床试验的失败使其前景存疑，这对替雷利珠来讲是风险也是重大机遇，如若百济的欧司珀利单抗临床取得积极结果，意味着欧司珀利单抗成为全球BIC产品，欧司珀利单抗及替雷利珠单抗的全球市场价值将被重新定义，百济神州在全球IO免疫领域有望加速超车，同时百济神州的研发和临床开发能力将再次被证明。若临床不及预期，实际上百济已经收到3亿美元的不可退回首付款，足够覆盖欧司珀利单抗的研发费用。
BGB-A1217在临床开发进度上处于全球前列，目前全球仅有罗氏、百济神州、默克等产品处于临床三期阶段。2020ASCO大会上Tiragolumab联合阿替利珠的CITYSCAPE研究取得ORR和PFS双阳结果，让TIGIT靶点成为焦点，2021年赛道爆发，海外大药企围绕TIGIT的重磅交易层出不穷，相关合作交易金额达到几十亿美元，赛道热度加速了包括本土药企在内的玩家纷纷下场，信达、康方、恒瑞、君实等管线推进加速，TIGIT单抗的军备竞赛已经逐渐白热化。
3.4.2.BGB-A445：差异化MOA，给免疫细胞踩“油门”
不同于PD-1单抗、CTLA-4单抗等药物解除免疫细胞“刹车”，以OX40为靶点的抗OX40激动型抗体，聚焦于给免疫细胞“加油”。OX40激动剂的主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。作为一个共刺激分子，OX40和其它免疫抑制剂(例如抗PD-1和PD-L1)的联合用药可能是很有潜力的一个治疗策略。
目前，国内国外多家药企对OX40展开布局，国外如辉瑞、阿斯利康、安进、赛诺菲、BMS等，国内如君实、百济神州和信达生物等，主要布局在肿瘤和自身免疫疾病两大领域，OX40适应症拓展的潜力巨大。百济正在进行一项BGB-A445联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的1期试验，并于2022年在实体瘤患者的1期单药治疗试验中启动了肿瘤特异性剂量扩展队列。对一项包括了黑色素瘤、肾细胞癌和膀胱癌的二期篮式试验开始进行患者给药。
BGB-A445是百济神州自主研发的一款差异化的OX40激动剂，拥有更有潜力的疗效和安全窗口。根据公司披露的资料，BGB-A445与其他所有临床在研OX40抗体具有差异，其不阻断OX40/OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号，可保留APC细胞上的OX-40配体信号并最大程度活化T细胞，在包括PD-1耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药抗肿瘤疗效；并且，在MC38OX40人源化小鼠模型中，BGB445表现出剂量依赖性反应，而竞争对手的OX40产品表现出钩子效应。BGB-A445也在临床前测试中显示出与若干其他药物联用的潜力，如替雷利珠单抗、TLR9激动剂、PI3Kδ抑制剂、sitravatinib以及化疗。
3.4.3.BGB-15025：肿瘤免疫“遥控器”，重启冷肿瘤免疫反应
HPK1在免疫功能的负性调节中起关键作用，通过激活T细胞来抵御癌症。HPK1是T细胞受体以及B细胞受体的关键负反馈调节因子，能负调控T细胞与B细胞的功能，抑制HPK1可增强抗肿瘤免疫反应。HPK1抑制剂通过抑制HPK1功能，激活免疫将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫应答杀伤肿瘤细胞。此外在肿瘤治疗中，单一靶向某个靶点容易引起耐药的发生，将HPK1抑制剂与PD-1单抗联用可以提高免疫治疗的应答率和有效率。
BGB-15025是一款高强度、高选择性的HPK1小分子口服抑制剂，Ⅰ期临床试验正在评估BGB-15025作为单药或联合百泽安在晚期实体瘤患者中的安全性及活性。临床前数据显示，BGB15025在体内外均表现出明显的效应，有很好的剂量反应，在临床前动物模型中，BGB15025与替雷利珠单抗联合用药显示出更强的抗肿瘤活性，且早期理研究显示出广泛的治疗窗口。百济已于2021年启动BGB-15025单药及联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验。这项试验正在全球多个国家进行，预计在2023年启动对BGB-15025的剂量扩展。
3.4.4.BGB-A425(TIM-3)：解除免疫抑制，释放抗肿瘤能力
Surzebiclimab是一款针对TIM-3的在研人源化IgG1变体单克隆抗体。百济正在进行surzebiclimab与替雷利珠单抗联合治疗多种实体瘤的1/2期临床试验。TIM-3有望解决耐药问题，TIM-3作为一种负调控的免疫检查点，存在于包括T细胞、Tregs、DC、NK等多种细胞类型中。TIM-3与PD-1共表达于多种肿瘤上，且在PD1耐药的肿瘤中表达量增加，提升TIM-3的表达可能是PD-1抑制剂的耐药机制之一，也为PD-1和TIM-3抗体联合用药以及双特异性抗体提供了依据。TIM-3表达在分化终末期的T细胞上，并且在Treg上的表达也仅限于肿瘤内，理论上联合用药的安全性也高于PD-1+CTLA-4。
TIM-3是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一，但目前国内外尚无已上市药物。诺华、GSK处于3期临床阶段；罗氏、百济神州处于临床II期；国内的恒瑞、智康弘义则处于1期临床试验阶段。诺华Sabatolimab剂量递增试验中，34例可评价的NDAML患者中，总有效率(ORR)为41.2%。35例可评价的HR-MDS患者中，ORR为62.9%，其中CR8例，总体的耐受性良好，展现了优异的成药潜力。
4.开拓新领域，新技术技术拓展成药边界
4.1.引起优质资产迅速布局双抗及ADC平台
2018年11月，百济神州与ADC龙头BiotechZymeworks达成合作，以6000万美元预付款+7.02亿美元里程碑金额引进ZW25和ZW49，获得在亚洲、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权，从而快速布局双抗及双抗ADC技术。Zanidatamab是利用Azymetric双特异抗体平台构建的靶向Her2的双特异抗体，一侧为Fab，另一侧为scFv，分别结合HER2的ECD2和ECD4表位。因为采用scFv和Fab两种形式，因此其不存在轻链和重链的错配问题。因为其靶向Her2的两个不同表位，因此对Her2阳性的肿瘤有更高的结合能力，同时其不同的结合表位导致抗体聚集从而增强抗体结合靶点后的内吞；在抗体效应方面，其具有增强的ADCC，CDC和ADCP等效应，因此对肿瘤细胞具有更强的杀伤能力。
ZW25多项临床试验正在开展，涵盖胃癌、乳腺癌、结直肠癌等多项大适应症，百济联合替雷丽珠单抗有望进一步提高疗效。Zymeworks在2022ASCO会议上公布了ZW25联合替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃/胃食管结合部腺癌的详细数据，其ORR为75.8%，疾病控制率DCR为100%，中位无进展生存期(PFS)为10.9个月。从目前的疗效来看其在一线治疗胃/胃食管结合部腺癌的疗效强劲。Zymeworks在ZW25的基础上开发了ADC药物ZW49，ZW49在小鼠肿瘤模型中表现出比DS-8201更强的抗肿瘤活性，ZW49的优异临床前数据，预示着其可能成为DS8201之后HER2靶点又一个潜在重磅药物。目前正在评估ZW49在HER2实体癌患者中的安全性和有效性(NCT03821233)。
百济正在开发的ADC技术采用了Ambrx公司的插入非天然氨基酸，正在开发抗体免疫刺激偶联药物(ISAC)，通过肿瘤靶向递送免疫激动剂，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。此外，BGB-B167是百济神州首款内部自主研发、具备「同类首创」潜力的CEAx4-1BB双特异性抗体药物，目前已启动1期试验的患者给药工作。
4.2.CDAC技术平台攻克不可成药靶点
百济神州将其PROTAC技术称为CDAC平台，开发了新型的E3连接酶谱，有望减少剂量限制性性，克服E3连接酶相关耐药，扩大靶点谱，一些情况下可以做到器官特异性。目前仅有10%的蛋白能用小分子调控，10%的表面蛋白能用大分子调控，剩下高达80%的蛋白因没有明显“口袋”而难以靶向成药。蛋白靶向降解药物理论上只要靶蛋白上有裂缝、缺口等可以短暂落脚点均可实现PROTAC降解，理论上使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为可能。基于新型的CDAC平台，百济神州已经建立起丰富的CDAC产品管线。管线的靶点丰富，涵盖了实体瘤和血液瘤领域。
BTKCDAC项目BGB-16673已在国内启动临床，治疗B细胞恶性肿瘤，BTK靶点已经成药，但BTKCDAC有望克服BTK抑制剂耐药，将加强现有BTK靶向药产品组合。临床前数据展现出良好的药理学特性，并且在动物试验中耐受性良好。
4.3.靶向肿瘤的“即用型”NK细胞
T细胞疗法尤其是CAR-T疗法在血液瘤中已取得重大进展，但针对实体瘤的进展却相对缓慢，NK细胞则因其天然杀伤肿瘤的能力，已成为学术界和产业界攻克癌症的新希望。2021年6月，百济神州宣布以4500万美元引进ShorelineBiosciences的NK细胞疗法。双方将共同合作，针对4个治疗靶点开发细胞疗法，并有权在未来扩大合作。在合作框架下，百济神州将牵头全球临床开发，Shoreline负责临床生产。百济神州将拥有全球商业化权利，同时Shoreline有权保留2个靶点在美国和加拿大的商业化权利。
Shoreline致力于开发下一代NK细胞和巨噬细胞疗法，主要利用其多能诱导干细胞技术平台，开发同种异体“即用型”细胞产品。目前针对血液瘤和实体瘤的细胞疗法，主要通过对自体或者健康供体来源的细胞进行工程化改造及扩增，受到包括转染效率及体外扩增能力等因素限制，导致细胞制剂的生产周期长，成本高，批间差大。使用多能诱导干细胞作为细胞疗法的细胞来源，则能够打破上述诸多限制，包括可以将iPSC免疫排斥的相关基因敲除，及免去载体GMP制备及质控检测等步骤，降本产出品质稳定的细胞产品等。
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