众所周知，痛觉具有复杂的调控机制。早在50多年前，科学家们就发现，电刺激脊髓上的一些脑区能够产生镇痛作用。蓝斑核和延髓吻侧腹内侧核分别通过在脊髓中释放去甲肾上腺素和血清素调控伤害感受的脊髓通路。此外，延髓尾侧腹外侧核被认为是参与疼痛调控的重要脑区。有研究表明伤害性刺激导致VLM表达c-Fos。但cVLM中参与疼痛的神经元群体的分子特征和相关神经通路，尚未可知。
美国NIH的MarkA.Hoon和国家心理健康研究所的MarioPenzo团队于2023年3月9日在NatureNeuroscience合作发表原著论文，揭示了cVLM中的儿茶酚胺能神经元通过cVLM–LC–SC通路，缓解伤害感受行为和炎症性疼痛导致的热刺激痛觉敏化，参与counter-stimulus导致的镇痛作用，且揭示了cVLM的镇痛需要去甲肾上腺素的参与。
Coinbase International 7月份交易量近20亿美元:金色财经报道，根据The Block的数据，Coinbase的离岸期货交易所7月份的交易量接近20亿美元。该公司将于周四公布第二季度财报。今年5月，该公司在百慕大注册了期货交易所，该公司推出了两种合约：比特币和以太坊永续期货。7月份，Coinbase International 这两个合约的交易量为19.63亿美元。[2023/8/1 16:11:29]
儿茶酚胺能cVLM神经元被伤害刺激激活
研究人员首先再现了cVLM神经元在伤害感受刺激下表达c-Fos。单侧辣椒素或ATP足底注射均导致双侧cVLM显著表达c-Fos。免疫组化结果表明，大多数TH阳性cVLM神经元表达c-Fos，因此本研究主要聚焦于cVLMTH神经元。原位杂交结果进一步表明，TH主要与VGlut2、而非Vgat共标，说明cVLMTH主要为谷氨酸能神经元。
军事元宇宙公司Improbable Defense & National Security将于本周关闭:12月12日消息，Improbable子公司Improbable US Defense & National Security宣布将于本周正式关闭，该公司总裁兼总经理Caitlin Dohrman在LinkedIn上证实此事并称这一决定令人心碎。
据悉，Improbable US Defense & National Security公司主要为美国国防部门创建军事元宇宙，该公司的董事会成员包括前国防部代理副部长Christine Fox和负责研究与工程的前国防部代理副部长Michael Kratsios。
另据英国《金融时报》披露，Improbable在9月曾披露将进行1亿美元融资，但FTX破产对其融资交易产生了较大压力，促使该公司决定关闭旗下军事元宇宙子公司。（BreakingDefense）[2022/12/13 21:40:09]
图1、脑干中的cVLMTH神经元被辣椒素激活
NFT平台Pinata宣布完成2150万美元的融资:金色财经报道，NFT平台Pinata宣布完成2150万美元的融资。Pinata的联合创始人兼首席执行官 Kyle Tut表示，总金额来自最近完成的1800万美元A轮融资和2021年350万美元的种子轮融资。A轮由Greylock和Pantera共同领投，种子轮由Greylock和Offline Ventures共同领投。其他投资者包括 Volt Capital、OpenSea 和 Alchemy。
Pinata宣布为NFT市场、元宇宙、web3 应用程序和其他加密项目提供媒体基础设施和支持。它允许用户在以太坊、?Solana、Polygon、Avalanche 和 Algorand等任何区块链上管理、共享媒体并从中获利。[2022/8/9 12:13:32]
为了进一步验证上述结果，研究人员对cVLMTH神经元进行了在体钙成像记录。结果显示，辣椒素注射、伤害性热刺激和机械刺激均显著升高了cVLMTH神经元钙信号。
千余名Y Combinator前学员组建加密投资团体Orange DAO:1月25日消息，Y Combinator（YC）前学员已组建加密投资团体Orange DAO，专注投资Web3初创公司。据称，该组织招新的唯一标准是曾为Y Combinator accelerator的前学员（founder），目前Orange DAO Discord社群已有1000多名成员。
据介绍，Orange DAO于去年9月成立，目标是帮助初创公司申请 Y Combinator 融资，并在YC融资轮前后为其提供资金（pre-YC及post-YC funding），并指导其内部管理、人员招聘和获客等。
Orange DAO由Ben Huh共同领导。此前2017 年，数百名 YC 前学员曾成立传统风险投资机构Pioneer Fund。（Techcrunch）[2022/1/25 9:12:08]
区块链数据平台Blocknative发布内存池浏览器 提供内存池交易数据实时流:区块链数据平台Blocknative发布内存池浏览器“MempoolExplorer”，为开发者和交易者提供内存池交易数据实时流。Blocknative还具有以下主要功能：1.检测1万美元以上的大额流动资金流入或流出至一种协议；2.在与自行添加的热钱包有关的待确认交易（pendingTX）成功完成后发送slack信息；3.监控最新流动性挖矿项目的内幕交易、流动性等情况。[2020/9/24]
图2、cVLMTH神经元被伤害性刺激激活
激活cVLMTH神经元抑制伤害刺激反应
上述结果表明了cVLMTH神经元与疼痛的相关性。研究结果进一步调查了cVLMTH神经元如何参与疼痛信号传递。利用化学遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了小鼠对热痛刺激的反应；利用化学遗传学抑制cVLMTH神经元或损毁cVLMTH神经元则显著增强了对热痛刺激的反应。
图3、cVLMTH神经元有效地参与调控伤害感受行为
进一步，光遗传学实验得到了与上述相同的结果：光遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了对热痛刺激的反应。
图4、利用光遗传学刺激cVLMTH导致伤害感受行为的抑制
cVLMTH神经元的下游神经通路之一
是LC-SC
为了更深入理解cVLMTH神经元如何发挥镇痛作用，研究人员利用病示踪技术调查了cVLMTH神经元的下游通路。结果显示cVLMTH广泛投射到LC，并且当利用化学遗传学激活cVLMTH时，投射到SC的LC神经元显著表达c-Fos。类似地，当利用光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时，LC神经元的钙信号显著升高。行为学实验表明，光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时显著抑制了热痛刺激行为。
图5、参与伤害感受行为调控的cVLM下游神经通路：cVLM–LC–SC
以上结果表明cVLMTH神经元能够激活LC神经元，但两者是否形成单突触连接？对LC脑切片进行钙信号记录的结果表明，光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时，LCTH神经元的钙信号显著升高，且腹侧LC的钙信号的升高显著高于背侧LC。逆行跨单突触病示踪结果进一步表明，cVLMTH神经元与LCTH神经元形成单突触连接。
图6、cVLMTH与LCTH形成单突触信号输入
cVLMTH神经元的镇痛作用
依赖于SC中的去甲肾上腺素
研究人员进一步研究了cVLMTH神经元通过何种分子机制发挥镇痛作用。药理学研究结果表明，鞘内注射a-2肾上腺素受体拮抗剂yohimbine显著抑制了化学遗传学激活cVLMTH神经元所导致的镇痛作用。类似地，选择性敲除LC中的TH也显著抑制了化学遗传学激活cVLMTH神经元所导致的镇痛作用。相反，鞘内注射a-2肾上腺素受体激动剂可乐定显著缓解了化学遗传学抑制cVLMTH神经元所导致的热痛敏化作用。
图7、cVLMTH对伤害感受行为的抑制是由去甲肾上腺素所介导的
cVLM对于counter-stimulus导致的
镇痛作用是必要的
cVLMTH神经元是否能够缓解疼痛模型中的热痛敏化？研究结果表明，化学遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了CFA足底注射导致的热痛行为。另外，过往研究表明注射辣椒素作为counter-stimulus能够显著降低热痛刺激行为。
本研究发现，counter-stimulus显著降低了cVLMTH神经元在热痛刺激下的钙信号升高，且当利用化学遗传学抑制cVLMTH神经元时，counter-stimulus无法再产生镇痛效果。
图8、cVLMTH对于counter-stimulus所引起的镇痛作用的充分且必要的
总结
综上，该研究研究了除LC和RVM外的另一个重要的疼痛调控脑区cVLM，并发现cVLM通过cVLM–LC–SC通路发挥疼痛调节作用，靶向cVLM可能产生有效的镇痛疗法。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01268-w
参考文献
Gu,X.,Zhang,Y.Z.,O’Malley,J.J.etal.Neuronsinthecaudalventrolateralmedullamediatedescendingpaincontrol.NatNeurosci(2023).https://doi.org/10.1038/s41593-023-01268-w
编译作者：HongChaoli
校审：Simon
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